甲磺酸卡莫司他原料+甲磺酸卡莫司他片技术转让

1.      项目名称
甲磺酸卡莫司他原料+甲磺酸卡莫司他片
英文名：camostat mesilate
化学名：n,n-二甲基氨基甲酰甲基4-(4-胍基苯甲酰氧基)酯
2.      注册类别
化药3+3
3.      适应症
本品适用于(1)慢性胰炎的急性症状的缓解；(2)术后逆流性食管炎
4.规格
剂型：片，规格：100mg。
 5.药理作用
1.主要药效学研究 (1)炎炎是由的蛋白酶引起的，同时加重自身消化的疾病。该蛋白酶由的酶原产生并排泄，少量胰蛋白酶经活化后，水解的组织蛋白而引起炎，许多严重的炎病例可导致多个器官坏死。选择性抑制胰蛋白酶的合成抑制剂对炎的治疗起重要作用。甲磺酸卡莫他特是临床上用于治疗慢性炎的口服有效的抑制剂。(2)胃切除后的返流性食管炎胰蛋白酶抑制剂能治疗胃切除后十二指肠分泌液返流所引起的返流性食管炎，这种疾病是直接由十二指肠返流分泌液中所含的牛磺胆酸和胰蛋白酶的协同作用所引起的。在大鼠和狗的研究模型中，口服甲磺酸卡莫他特能有效地预防和治疗胃切除后的返流性食管炎。(3)肾炎许多病例的肾小球内肾炎是由于免疫系统紊乱和密切参与的凝血．血纤蛋白溶解、激肽和补体系统等生理过程的恶化而引起的，已试用介导上述损伤的抑制剂和血小板聚集作用进行临床治疗。甲磺酸卡莫他特能降低糖尿病性肾炎或肾炎综合征病人的尿蛋白。(4)炎性肠道疾病溃疡性结肠炎和crohn病是炎性肠道疾病的典型病例，也是一种自身免疫性疾病，主要发生在年轻的成年病人的肠道中。甲磺酸卡莫他特对右旋糖酐硫酸酯诱导的大鼠溃疡性结肠炎模型试验有效，临床上对溃疡性结肠炎有治疗作用。
2.药代动力学本品口服吸收迅速,给药40min后,其活性代谢物4-（4-胍基苯甲酰氧基）即达到血药浓度的峰值（84ng/ml）。血中半衰期为73min,给药后5～6h内从尿中的排泄量为20%,尿中大部他的代谢物为4-胍基苯甲酸,其少量为4-苯乙酰。 3.急性毒性小鼠口服半数致死量：雄性4500/mg/kg，雌性4040/mg/kg；皮射：雄性1300/mg/kg，雌性1400/mg/kg；静脉注射：雄性210/mg/kg，雌性220/mg/kg。 大鼠口服半数致死量：雄性4392/mg/kg，雌性4720/mg/kg；皮射：雄性1320/mg/kg，雌性1420/mg/kg；静脉注射：雄性152/mg/kg，雌性173/mg/kg。
 6.国内外有关该品研究现状或生产使用情况
本品为小野药品工业研究所研究开发的合成的蛋白酶抑制剂。1986年1月31日，该公司以foipan的商品名获得销售许可。本品2003年在日本国内的销售达到160,000亿日元,销售情况非常好.本品在国内没有进口,只有三家药企在申报，且都未获得临床批件。如我们申报将是按3类新药申报。
7.市场前景
目前，炎的常见治疗为发作时多使用抗生素进行治疗，但均治标不治本，甲磺酸卡莫他特为非肽类蛋白酶抑制剂，它的作用机制为口服后迅速作用于机体的激肽生成系统、纤维蛋白溶解系统、凝血系统及补体系统,抑制这些体系的酶活性的异常亢进,从而控制慢性炎的症状,缓解疼痛,降低淀粉酶值。能减少ltbp的裂解和活性tgf-β的释放，在大鼠中能减轻血清诱导的肝纤维化。对胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、补体第一成分酯酶有很强的抑制作用。口服后迅速作用于激肽生成系统、纤维蛋白溶酶系统、凝血系统及补体系统，抑制这些系统的酶活性异常亢进，从而抑制慢性炎的炎症，缓解疼痛，降低淀粉酶值。用于慢性炎急性症状的缓解，大大造福急慢性炎患者；将成为临床医生的首选用药。
本品如在国内上市，其独特的疗效及国内独家的优势将是进行市场招商临床推广的重磅题材。慢性炎在国内市场现无特效药，该产品上市后，其肯定的疗效及广泛的外文疗效报道将利于其很快进入医保用药，为临床推广打下良好的基础。本品在上市国家日本国内的销售额当年即达到160,000亿日元。现在在中国国内人民群众的生活水平日益提高，在日常生活中也不可避免的过多食用高脂肪、高热量食品，据统计炎的发病率正呈明显上升趋势，因此该产品将有巨大的用药群，因本品为片剂，患者出院后在家中即可方便服用进行维持治疗，剂型的优点更加方便了该产品的临床推广，如本品上市必将为生产企业带来丰厚的效益回报。
8.知识产权情况
经检索本品无专利保护与行政保护。
9．原料药工艺路线及研究情况
研究了抗炎药甲磺酸卡莫司他的合成工艺,以对氨基笨甲酸和氰胺为原料,通过优化反应条件,合成了对胍基苯甲酸盐酸盐,它与对羟基-n,n-二甲基氨基甲酰甲酯在二环己基碳二亚胺(dcc)参与下,用4-二甲(dmap)作催化剂制备了目标产物,该方法操作简便,原料易得,易于工业化推广。
本研究以对氨基苯甲酸（b）为原料，在一定条件下与氰胺反应制得对胍基苯甲酸盐酸盐（c）。以n,n-二甲基氯乙酰胺（d）为原料，经与对羟基（e）缩合制得对羟基-n,n-二甲基氨基甲酰甲酯（f），c与f在一定条件下缩合，得卡莫司他盐酸盐（g），用碳酸氢钠处理产生卡莫司他碳酸盐（h），h在一定条件下经甲磺酸酸化制备目标产物a，各步反应收率均接近或超过文献值。我们制得的原料符合jp上面的原料药的标准。
10.制剂处方工艺研究情况
   进行了初步试验，辅料相容性，选择了合适的与原研厂家的辅料一至。待与合作厂家合作申报。
11.费用
原料药，至大生产，包括申报：90万；
制剂，至大生产包括申报：片剂：60万（不包括临床）。
12. 时间周期
   原料药：到获得生产批文 30个月
    制剂：到获得生产批文36个月。
p> � lx6^�^rmalstyle='margin-left:21.0pt;line-height:150%'>在我国，在国家经济贸易委员会统计年报数据中，碳青霉烯类抗生素由于在我国应用时间较短，所以产能产量数据不能详细统计到，但是通过国内医院近几年的用药情况亦可推知，碳青霉烯类抗生素的发展势头迅猛，其购药金额不仅呈直线递增趋势，且在抗感染药物购药金额中的比例走势亦是逐年上扬，可谓发展风头正劲，且必将在未来的抗生素市场上备受瞩目。随着国内开发环境的成熟，开发力度的加大，抗菌谱广、抗菌活性强的碳青霉烯类抗生素势必会在抗感染用药市场不断扩大和拓展其自身的市场空间。
7.知识产权情况
化合物核心专利为us5317016，ep0528678，在中国没有申请专利，但盐野义制药株式会社在中国申请了以下专利： 
(1) 多尼培南一种制备方法、及中间体制备方法和反应方法，这部分专利权在2012或2013年到期。根据药品注册管理办法规定在2010年8月21号开始可以进行申报，加上注册前研发时间，从专利角度考虑，实际上目前我们就可以应用zl92111069.3和zl95104834.1的技术；多尼培南中间体反应方法2个专利zl93103439.6和zl2021在2013年2月20号到期，对公司开发此产品影响也不会太大
（2）多尼培南四种晶体及其制备方法专利，分别在2015年和2021到期。盐野义制药株式会社在中国申请的2个多尼培南晶体专利中涉及4种晶体，2个专利分别在2015年和2021年到期，保护期还剩较长时间的专利，需要在开发时进行规避。
8原料药工艺路线及研究情况
打通工艺路线；
基本完成中试工艺研究，可以提供符合要求数量申报样品；对中间体建立了质控标准；
基本完成质量研究工作，结合自身工艺及产品情况建立了质量标准；
以多利培南侧链（sidechain）为起始原料，脱除乙酰基后，直接与培南关键中间体map对接。氢化脱保护、精制后，得到多利培南。
该方法工艺路线简单，操作条件温和，适合产业化需求。
9.原料药工艺路线及研究情况
制剂：本品制剂为无菌分装，已初步完成相应工艺参数考察。

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北京凯瑞科德药物技术研究有限公司
高月
15233650503

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